Příběh se odehrává symbolicky přesně devatenáct let po Poslední křížové výpravě, v době rodící se Studené války. Indiana Jones je v něm profesorem archeologie na prahu penze, jenž si navzdory bouřlivé minulosti ze všeho nejvíc užívá klid a nebezpečně se začíná podobat vlastnímu otci. Staré instinkty se v něm probudí ve chvíli, kdy se objeví stopy vedoucí k legendární Křišťálové lebce a hlavně informace, že po tomto údajně mocném artefaktu prahnou sovětští agenti. Indy proto setřese únavu a vydá se na další mimořádně dobrodružnou cestu, jež ho zavede až do nitra peruánské džungle, v níž se má tahle vzácná relikvie ukrývat. Jeho úhlavním nepřítelem bude tentokrát všehoschopná ruská agentka Irina Spalko (Cate Blanchett) doprovázená armádou hrdlořezů. Ani Indy není na svou výpravu sám. Na jeho straně stojí spřízněný dobrodruh Mac (Ray Winston), který má ovšem tendenci ho každou chvíli podrazit, napomádovaný frajírek Mutt Williams (Shia LaBeouf), který si permanentně utahuje z jeho věku, a jeho první a zřejmě životní láska Marion (Karen Allen). Navzdory všeobecnému nadšení a očekávání se tu a tam objevují obavy, že je Harrison Ford na akčního archeologa už příliš starý a že akční scény, v nichž bude figurovat, nemůžou vypadat věrohodně. Producent Frank Marshall to ale vyvrací. „Harrison se na roli perfektně fyzicky připravil a navíc – posunuli jsme se v čase o devatenáct let, takže je jasné, že na všechno stačit nebude. Stvořili jsme hrdinu z masa a kostí a ne superhrdinu,“ říká.